Årsagen til, at folk døde så unge i middelalderen

Årsagen til, at folk døde så unge i middelalderen

>

Årsager til, at så lave skøn for forventet levetid i middelalderen ofte bliver kastet rundt. Fra spædbarnsdødelighed, der skævvurderer statistikken, til risikoen for fødsel og sygdom.


10 grunde til at leve i middelalderen var virkelig dårlig

Ikke for ingenting omtales middelalderen ofte som & acirc € ˜Dark Ages & rsquo. Det var ikke kun utroligt dystert, det var også en ganske elendig tid at være i live. Nok lever nogle konger og adelige i relativ pragt, men for de fleste mennesker var hverdagen beskidt, kedelig og forræderisk. Hvad mere er, efter faldet af det vestromerske imperium i 476AD begyndte tingene først virkelig at blive bedre for normale mennesker cirka 1.000 år senere, med renæssancens start og begyndelsen af ​​opdagelsestiden.

Selvfølgelig var livet ikke så slemt. Folk var i kontakt med naturen og forblev tæt på deres kære. Familieværdier blev stærkt omfavnet, og hverdagens slid blev ofte lettet med lejlighedsvis festival eller fest. Men i det hele taget var livet et grumt, som vi tror det var. Få mennesker levede i en god alder, hvilket måske var en velsignelse i betragtning af, hvor hårdt de skulle arbejde og de belastninger og farer, de stod over for i hverdagen. Her er kun ti strabadser den gennemsnitlige mand eller kvinde måtte klare i middelalderen:

I middelalderen forlod mange mennesker aldrig deres hjembyer. Tabt kongerige.


Løsning af mysterieinfluenzaen, der dræbte 50 millioner mennesker

For ører siden var miljøhistorikeren Alfred Crosby på Washington State University, hvor han underviste dengang, da han på et indfald besluttede at hente en gammel almanak fra 1917. (Det er tilsyneladende den slags historikere kan lide at gøre i deres fritid.) Han slog op i den amerikanske levealder i det år & mdashit var omkring 51 år. Han vendte sig til almanakken fra 1919 og fandt omtrent den samme figur. Derefter hentede Crosby almanakken fra 1918. Den amerikanske levetid i 1918 var faldet til 39 år. “ Hvad fanden skete der? ” Crosby fortalte New York Times forfatter Gina Kolata i sin bog Influenza: Historien om den store influenzapandemi i 1918. “ Forventet levetid var faldet til, hvad det havde været halvtreds år før. ”

Hvad der skete var influenzapandemien i 1918. En virus, der normalt ikke gør mere end at få folk til at føle sig forfærdelige i et par dage, dræbte anslået 50 millioner mennesker på verdensplan, om ikke langt flere, hvor 650.000 mennesker døde alene i USA. Influenzaen dræbte flere mennesker på et år, end den bøllepest, der blev dræbt i et århundrede i middelalderen. Værst af alt tog denne influenza uforholdsmæssigt mange mænd og kvinders liv i 20'erne og 30'erne, mens den ofte skånede de meget gamle og meget unge og mdashtwo befolkningsgrupper, der er særligt sårbare over for influenza i de fleste år.

Dette har gjort forskere forvirrede i næsten et århundrede, men en ny undersøgelse i Procedurer fra National Academy of Sciences (PNAS) fremsætter et nyt svar på et af lægevidenskabens varige mysterier. Forskere ledet af Michael Worobey fra University of Arizona rekonstruerede oprindelsen til 1918 -pandemien og konkluderede, at patogenet opstod, da en eksisterende human H1 -influenzavirus erhvervede genetisk materiale fra en fugleinfluenza -virus. Den nye H1N1 -influenzavirus kunne unddrage sig immunsystemer, hvilket hjælper med at forklare, hvorfor den inficerede mere end en fjerdedel af den amerikanske befolkning på det tidspunkt. Men det var unge voksne mellem 20 og 40 år, der døde i det største antal & mdashand Worobey ’s undersøgelse tyder på, at det usædvanlige dødsmønster skyldtes lige så meget af fortidens flus som af influenza i 1918. “ Forud immunitet , eller mangel på det, synes at være den afgørende faktor, ” siger Worobey.

Influenza -vira ændrer sig konstant og muterer, og derfor kan vi ikke udvikle en livslang vaccine mod det på den måde, vi kan for mere stabile vira, som dem, der forårsager kopper eller mæslinger. En influenzavirus har to dele: hæmagglutinin og neuraminidase -proteiner, forkortet til HA og NA (og bare H og N, når man navngiver en virus). Det er HA -proteinet, der ser ud til at drive vores immunsystemrespons, som Worobey udtrykte det i en erklæring:

Forestil dig en fodbold besat med slikkepinde. Slikdelen af ​​slikkepinden er den kugleformede del af HA -proteinet, og det er langt den mest potente del af influenzaviruset, som vores immunsystem kan danne antistoffer mod. Hvis antistoffer dækker alle slikkepindens hoveder, kan virussen ikke engang inficere dig.

Worobey og hans kolleger kiggede tilbage på de slags influenzavirus, der var i omløb i årtierne før 1918 -pandemien ved at undersøge antistoffer fundet i gamle blodprøver. (Dit immunsystem vil producere tilpassede antistoffer som reaktion på en influenzainfektion, og disse antistoffer vil forblive i din krop, hvilket gør det muligt for forskere at identificere den genetiske sammensætning af den virus, der førte til deres oprettelse.) Det viser sig, at mennesker født mellem 1880 og 1900 & mdashgenerationen ramt hårdest af influenzaen i 1918 og mdash blev hovedsageligt udsat i barndommen for en H3N8 -influenzavirus, der begyndte at cirkulere under en tidligere pandemi i 1889, men ikke for en H1 -virus, hvilket betød, at generationen stort set ikke havde nogen antistoffer til at bekæmpe den.

Ved at rekonstruere den genetiske oprindelse af influenzaen i 1918 fandt Worobey, at en version af denne H1N1 -influenzavirus cirkulerede i årevis, før pandemien begyndte. Fordi influenza oftest rammer i barndommen, var dem, der blev født efter 1900, mere tilbøjelige til tidligere at have været udsat for en H1N1-lignende influenzavirus, hvilket ville have tilbudt dem en vis beskyttelse. I mellemtiden var dem, der blev født før 1880, mere tilbøjelige til at have været udsat for H1N8 -influenzastammen, der var udbredt, da de var børn. Både hos de helt unge og de gamle, der tidligere havde været udsat for en H1 -influenza og endda var forskellig fra den stamme, der forårsagede pandemien i 1918, og tilbød et beskyttelsesniveau, der ikke var til stede hos dem, der aldrig var blevet inficeret af en H1 -stamme. Det kan forklare den usædvanlige dødelighedskurve i 1918 -pandemien.

Heldigvis har ingen influenzapandemi siden 1918 været nær så dødelig. Svineinfluenza-pandemien i 2009 dræbte anslået 284.000 mennesker verden over, hvilket kan sammenlignes med influenzadødsfald i et ikke-pandemisk år. Men to fugleinfluenza -vira & mdash H5N1 og H7N9 & mdash har i årevis med jævne mellemrum hoppet over artbarrieren og inficeret mennesker. Og ligesom influenza fra 1918 er H5N1 og H7N9 usædvanligt dødelige, især for henholdsvis unge og ældre. Mange forskellige aldersgrupper kan blive udsat for disse vira, men den virus, der dræber dem, er den, der ikke stemmer overens med den virus, de stødte på som barn, ” siger Worobey.

Det PNAS papir tyder på, at dette også kan skyldes tidligere influenzamønstre, idet begge grupper i deres ungdom har været udsat for influenzavirus, der tilbød dem ringe beskyttelse mod de nye patogener. Hvis en eller anden virus skulle mutere til det punkt, hvor den let kunne spredes i den menneskelige befolkning, kunne resultaterne være katastrofale.

Men PNAS papir giver håb om, at læger kan begynde at designe influenzavaccinationsstrategier, der kompenserer for de belastninger, som forskellige aldersgrupper aldrig oplevede som børn. På linjen kan forskere endda udvikle en universel influenzavaccine, der er målrettet mod dele af virussen, der næsten aldrig ændres fra stamme til stamme. “Dette arbejde opmuntrer den mulighed, ” siger Worobey. Hvis vi er kloge, vil den globale katastrofe, der var 1918 -pandemien, forblive begrænset til historiebøgerne.


Hvorfor dræbte influenza fra 1918 så mange ellers sunde unge voksne?

Vaccination er i gang for sæsoninfluenzaen 2017-2018, og næste år markeres 100-årsdagen for influenzapandemien i 1918, der dræbte cirka 40 millioner mennesker. Det er en passende tid at overveje muligheden for pandemier og#8211 infektioner, der bliver globale og påvirker mange mennesker, og vigtigheden af ​​foranstaltninger, der tager sigte på at bremse dem.

1918-pandemien var usædvanlig, idet den dræbte mange raske 20- til 40-årige, herunder millioner af soldater fra første verdenskrig. I modsætning hertil er mennesker, der dør af influenza, normalt under fem år eller over 75 år.

De faktorer, der ligger til grund for virulensen af ​​influenza i 1918, er stadig uklare. Moderne forskere sekventerede DNA'et fra 1918-virussen fra lungeprøver bevaret fra ofre. Dette løste imidlertid ikke mysteriet om, hvorfor så mange raske unge voksne blev dræbt.

Jeg begyndte at undersøge, hvad der skete med en ung mand, der immigrerede til USA og gik tabt under første verdenskrig. At afdække hans historie bragte mig også hurtigere på hypoteser om, hvorfor unge voksnes immunsystem i 1918 ikke beskyttede dem mod influenza .

Influenzaen fra 1918 og første verdenskrig

Certifikater, der forestiller gudinden Columbia som en personificering af USA, blev tildelt mænd og kvinder, der døde i tjeneste under 1. verdenskrig. Et sådant certifikat dukkede op mange årtier senere. Denne ære Adolfo Sartini og blev fundet af oldefædre, der aldrig havde kendt ham: Thomas, Richard og Robert Sartini.

Certifikatet var en besked fra fortiden. Det råbte til mig, da jeg lige havde modtaget legitimation fra en certificeret slægtsforsker og havde brugt det meste af min karriere som videnskabsmand på at spore et gen, der regulerer immunceller. Hvad var der sket med Adolfo?

En italiensk immigrant til USA, Adolfo Sartini døde af influenza, mens han var i militæret. (Hilsen af ​​Robert Sartini)

Lidt sludder identificerede Adolfos skibsliste, som viste, at han blev født i 1889 i Italien og immigrerede til Boston i 1913. Hans udkastskort afslørede, at han arbejdede på en country club i Boston -forstaden Newton. For at lære mere købte Robert Sartini en bog fra 1930 med titlen “Newton War Memorial ” på eBay. Bogen gav spor: Adolfo blev udarbejdet og beordret til at rapportere til Camp Devens, 35 miles fra Boston, i marts 1918. Han blev senere overført til et ingeniøruddannelsesregiment.

For at følge op sendte jeg en forespørgsel på “U.S. Militaria Forum. ” Her forklarede militærhistoriske entusiaster, at Army Corps of Engineers havde uddannet mænd i Camp A. A. Humphreys i Virginia. Måske var Adolfo gået til denne lejr?

Mens en let influenza cirkulerede i løbet af foråret 1918, dukkede den dødelige belastning op på amerikansk jord tirsdag den 27. august, da tre flådehavnearbejdere ved Commonwealth Pier i Boston blev syge. Inden for 48 timer blev snesevis af flere mænd smittet. Ti dage senere var influenza ved at decimere Camp Devens. En kendt patolog fra Johns Hopkins, William Welch, blev hentet. Han indså, at dette må være en ny form for infektion eller pest. ” Vira, små midler, der kan passere gennem fine filtre, blev dårligt forstået.

Da mænd mobiliserede sig til 1. verdenskrig, spredte influenza sig til militære installationer i hele USA og til den generelle befolkning. Det ramte Camp Humphreys i midten af ​​september og dræbte mere end 400 mænd der i løbet af den næste måned. Dette omfattede Adolfo Sartini, 29 år og#189. Adolfos krop blev bragt tilbage til Boston.

Hans grav er præget af en skulptur af den nederste halvdel af en væltet søjle, der symboliserer hans for tidlige død.

Arven fra ofre for influenza i 1918

Jagten på at forstå influenza fra 1918 gav anledning til mange videnskabelige fremskridt, herunder opdagelsen af ​​influenzaviruset. Virussen selv forårsagede dog ikke de fleste dødsfald. I stedet var en brøkdel af individer inficeret af virussen modtagelige for lungebetændelse på grund af sekundær infektion med bakterier. I en æra før antibiotika kan lungebetændelse være dødelig.

Nylige analyser afslørede, at dødsfald i 1918 var højest blandt personer født i årene omkring 1889, ligesom Adolfo. En tidligere influenzapandemi opstod dengang og involverede en virus, der sandsynligvis havde en anden undertype end stammen fra 1918. Disse analyser skabte en ny hypotese, diskuteret nedenfor, om modtagelighed for raske unge voksne i 1918.

Adolfo Sartinis gravsten på Saint Michael Cemetery i Boston (Hilsen af ​​Michael Sheehan, Manager på St. Michael Cemetery, Boston.)

Eksponering for en influenzavirus i en ung alder øger resistensen over for en efterfølgende infektion med den samme eller en lignende virus. På bagsiden er en person, der er et barn på tidspunktet for en pandemi, muligvis ikke resistent over for andre, forskellige vira. Influenza -vira falder i grupper, der er evolutionært relateret. Den virus, der cirkulerede, da Adolfo var en baby, var sandsynligvis i det, der kaldes “Gruppe 2, ”, hvorimod 1918 -virussen var i “Gruppe 1. ” Adolfo ville derfor ikke forventes at have en god evne til at reagere til denne “Gruppe 1 ” virus. Faktisk kan eksponering for “Group 2 ” -virussen som et lille barn have resulteret i en dysfunktionel reaktion på “Gruppe 1 ” -virussen i 1918, hvilket har forværret hans tilstand.

Understøttelse af denne hypotese blev set med fremkomsten af ​​influenzaviruset i Hong Kong i 1968. Det var i “Gruppe 2 ” og havde alvorlige virkninger på mennesker, der havde været børn omkring tidspunktet for 1918 “Gruppe 1 ” influenza .

Til 2018 og fremover

Hvad får en almindelig tilbagevendende sygdom til at konvertere til en pandemi, der er massivt dødelig for raske individer? Kan det ske igen? Indtil årsagen til unge voksnes død i 1918 er bedre forstået, kan et lignende scenario gentage sig. Eksperter frygter, at en ny pandemi, influenza eller et andet smitsomt middel, kan dræbe millioner. Bill Gates leder finansieringsindsatsen for at forhindre dette.

Influenzavacciner genereres hvert år ved at overvåge de stammer, der cirkulerer måneder før influenzasæsonen. En tidsforsinkelse på måneder giver mulighed for vaccineproduktion. Fordi influenzaviruset muterer hurtigt, giver forsinkelsen også mulighed for at se virusvarianter, der er dårligt målrettet af vaccinen. Derudover opstår influenzapandemier ofte ved virussgenassortiment. Dette indebærer sammenføjning af genetisk materiale fra forskellige vira, som kan forekomme pludseligt og uforudsigeligt.

En influenzavirus dræber i øjeblikket kyllinger i Asien og har for nylig dræbt mennesker, der havde kontakt med kyllinger. Denne virus er af en undertype, der ikke har været kendt for at forårsage pandemier. Det har endnu ikke vist evnen til at blive overført fra person til person. Om denne evne vil opstå under den igangværende virusudvikling kan imidlertid ikke forudsiges.

Kyllingevirus er i “Gruppe 2. ” Derfor, hvis det gik pandemisk, kunne mennesker, der var børn omkring 1968 “Gruppe 2 ” influenza i Hong Kong, have en vis beskyttelse. Jeg blev født meget tidligere, og “Gruppe 1 ” vira cirkulerede, da jeg var barn. Hvis den næste pandemivirus er i “Gruppe 2, ” ville jeg sandsynligvis ikke være resistent.

Det er tidlige dage for at forstå, hvordan tidligere eksponering påvirker modtagelighed for influenza, især for mennesker født i de sidste tre til fire årtier. Siden 1977 har vira fra både “Gruppe 1 ” og “Gruppe 2 ” været i omløb. Mennesker, der er født siden da, har sandsynligvis udviklet resistens over for det ene eller det andet baseret på deres første viruseksponering. Dette er gode nyheder i den nærmeste fremtid, da nogle mennesker bør beskyttes, hvis enten en “Gruppe 1 ” eller en “Gruppe 2 ” -virus udvikler pandemisk potentiale. På samme tid, hvis du er under 40 og en anden pandemi er identificeret, ville der være brug for flere oplysninger for at risikere et gæt om, hvorvidt du er modtagelig eller resistent.


Denne artikel blev oprindeligt offentliggjort på The Conversation.

Ruth Craig, Emerita Professor, Farmakologi og Toksikologi, Dartmouth College


Fyrsterne i tårnet: hvorfor blev deres skæbne aldrig forklaret?

En øredøvende stilhed omringede Edward V og hans bror, Richard, hertug af York. Men hvorfor? Som Leanda de Lisle skriver, havde både Richard III og Henry Tudor gode grunde til ikke at tale offentligt om fyrsterne.

Denne konkurrence er nu lukket

Udgivet: 1. oktober 2013 kl. 17:51

En usikker konge

En overlevende prins?

Spillerne i prinsernes undergang

Henry VI (1421–71)

Efter sin far, Henry V, der døde, da han var et par måneder gammel, blev Henry VI's regeringstid udfordret af politiske og økonomiske kriser. Det blev afbrudt af hans psykiske og fysiske sammenbrud i 1453, hvor Richard, 3. hertug af York, blev udnævnt til beskytter af riget. Begge mænd var direkte efterkommere af Edward III og i 1455 resulterede Richards eget krav på tronen i de første sammenstød i Rosenkrigene - kæmpet mellem tilhængere af de dynastiske huse i Lancaster og York om arvefølgen.

Richard døde i slaget ved Wakefield i 1460, men hans families krav på tronen overlevede ham, og hans ældste søn blev konge året efter - som Edward IV. Richards yngre søn ville også være konge, som Richard III. Henry VI blev kortvarigt restaureret på tronen i 1470, men Lancastrians blev endelig besejret ved Tewkesbury i 1471, og Henry blev sandsynligvis dræbt i Tower of London et par dage senere.

Edward IV (1442–83)

Edward lykkedes, hvor hans far Richard, den tredje hertug af York mislykkedes - med at vælte Henry VI under Rosekrigene. Han blev erklæret konge i marts 1461 og sikrede sin trone med en sejr i slaget ved Towton. Edvards yngre bror Richard blev hertug af Gloucester. Senere, i Edwards anden regeringstid, spillede Richard en vigtig rolle i regeringen. Edward giftede sig med Elizabeth Woodville i 1463, og de fik 10 børn: syv døtre og tre sønner. Den ældste, Elizabeth, blev født i 1466. To af de tre sønner var i live på tidspunktet for Edwards død - Edward, født i 1470, og Richard, født 1473. Edward krediteres for at være økonomisk klog og genoprette lov og orden. Han døde uventet af naturlige årsager den 9. april 1483.

Elizabeth, dronningskonsort (c1437–92)

Edward IV's ægteskab med Elizabeth Woodville, enke med børn, fandt sted i hemmelighed i 1464 og mødtes med politisk misbilligelse. Kongens bror, Richard, hertug af Gloucester, var blandt dem, der angiveligt var fjendtlige over for det. Den præference, Woodville -familien fik, forårsagede harme i retten, og der var friktion mellem Elizabeths familie og kongens magtfulde rådgiver, Hastings. Ved Edward IVs død i 1483 var Gloucesters mistillid til Woodvilles tilsyneladende en faktor i hans beslutning om at tage kontrollen over arvingen, hans nevø. Elizabeth søgte fristed i Westminster, hvorfra hendes yngre søn, Richard, hertug af York, senere blev fjernet. Legitimiteten af ​​hendes ægteskab og hendes børn var en af ​​Gloucesters begrundelser for at indtage tronen den 26. juni.

Da parlamentet bekræftede sin titel som Richard III, indsendte Elizabeth i bytte for beskyttelse af sig selv og hendes døtre - et arrangement han respekterede. Efter Richard IIIs død i slaget ved Bosworth blev hendes børn erklæret legitime.Hendes ældste, Elizabeth af York, var gift med Henry VII, hvilket styrker hans krav på tronen.

Edward V (1470–83) & amp; Richard, hertug af York (1473–83)

Edward IV's arving var hans ældste søn, også kaldet Edward. Da kongen uventet døde, kaldte hans testamente, som ikke har overlevet, angiveligt sin tidligere loyale bror, Richard, hertug af Gloucester, som herrebeskytter. Da han hørte om sin fars død, begyndte den unge Edward og hans følge en rejse fra Ludlow til hovedstaden. Gloucester opsnappede festen i Buckinghamshire. Gloucester, der hævdede, at Woodvilles planlagde at tage magten med magt, greb prinsen.

Den 4. maj 1983 kom Edward ind i London under ansvaret for Gloucester. Edwards kroning var planlagt til den 22. juni. Den 16. juni blev Elizabeth overtalt til at overgive Edvards yngre bror, Richard, tilsyneladende til at deltage i ceremonien. Med begge prinser i hænderne offentliggjorde Gloucester sit krav på tronen. Han blev kronet som Richard III den 6. juli, og en sammensværgelse for at redde prinserne mislykkedes den måned. I september så oprørerne Henry Tudor som kandidat til tronen, hvilket tyder på, at prinserne allerede antages at være døde.

Richard III (1452–85)

Richard var den yngste overlevende søn af Richard, 3. hertug af York, og var stadig et barn, da hans 18-årige bror blev Edward IV efter Yorkistiske sejre. I modsætning til hans bror George (henrettet for forræderi i tårnet i 1478 - angiveligt druknet i en skald med malmsey -vin), var Richard loyal over for Edward i løbet af sin levetid. Ved sin brors død flyttede han hurtigt til kontrol over sin nevø Edward fra drengens moderfamilie, Woodvilles. På et tidspunkt i juni 1483 flyttede hans rolle fra beskytterens til tilråber. Han anholdt flere af den tidligere konges loyale rådgivere, udsatte kroningen og hævdede, at Edward IV's børn var uægte, fordi deres far var blevet forudindgået til at gifte sig med en anden kvinde på tidspunktet for hans hemmelige ægteskab med Elizabeth. Richard blev kronet, men han stod over for oprør det år og yderligere uro det næste. Støtten til kongen faldt, efterhånden som den voksede til Henry Tudor, den rivaliserende fordringer, der vendte tilbage fra eksil og sejrede i slaget ved Bosworth i 1485.

Henry VII (1457–1509)

Henry Tudor var søn af Margaret Beaufort (oldebarnsdatter til Edward III) og Edmund Tudor, halvbror til Henry VI. I 1471, efter at Edward IV havde genvundet tronen, flygtede Henry til Bretagne, hvor han undgik kongens forsøg på at få ham tilbage. Som en potentiel kandidat til tronen gennem sin mors side blev Henry fokus for modstand mod Richard III. Efter det mislykkede oprør mod kongen i 1483 sluttede oprørere, herunder slægtninge til Woodvilles og loyale tidligere medlemmer af Edward IVs husstand, ham i Bretagne. I 1485 invaderede Henry Tudor, landede først i Wales og sejrede over Richard III ved Bosworth den 22. august.

Henry blev kronet på slagmarken med Richards krone. Året efter legitimerede han sin ret til at styre yderligere ved at gifte sig med Elizabeth af York. Da kongen døde i 1509, kom hans og Elizabeths søn til tronen som Henry VIII.


Influenzaen fra 1918 og første verdenskrig

Certifikater, der forestiller gudinden Columbia som en personificering af USA, blev tildelt mænd og kvinder, der døde i tjeneste under 1. verdenskrig. Et sådant certifikat dukkede op mange årtier senere. Denne ære Adolfo Sartini og blev fundet af oldefædre, der aldrig havde kendt ham: Thomas, Richard og Robert Sartini.

Certifikatet var en besked fra fortiden. Det råbte til mig, da jeg lige havde modtaget legitimation fra en certificeret slægtsforsker og havde brugt det meste af min karriere som videnskabsmand på at spore et gen, der regulerer immunceller. Hvad var der sket med Adolfo?

Lidt sludder identificerede Adolfos skibsfortegnelse, som viste, at han blev født i 1889 i Italien og immigrerede til Boston i 1913. Hans udkastskort afslørede, at han arbejdede på en country club i Boston -forstaden Newton. For at lære mere købte Robert Sartini en bog fra 1930 med titlen "Newton War Memorial" på eBay. Bogen gav spor: Adolfo blev udarbejdet og beordret til at rapportere til Camp Devens, 35 miles fra Boston, i marts 1918. Han blev senere overført til et ingeniøruddannelsesregiment.

For at følge op sendte jeg en forespørgsel på "U.S. Militaria Forum. ” Her forklarede militærhistoriske entusiaster, at Army Corps of Engineers havde trænet mænd i Camp A. A. Humphreys i Virginia. Måske var Adolfo gået til denne lejr?

Mens en let influenza cirkulerede i løbet af foråret 1918, dukkede den dødelige belastning op på amerikansk jord tirsdag den 27. august, da tre flådehavnearbejdere ved Commonwealth Pier i Boston blev syge. Inden for 48 timer blev snesevis af flere mænd smittet. Ti dage senere var influenza ved at decimere Camp Devens. En berømt patolog fra Johns Hopkins, William Welch, blev hentet. Han indså, at "dette må være en ny form for infektion eller pest." Vira, små midler, der kan passere gennem fine filtre, blev dårligt forstået.

Da mænd mobiliserede sig til 1. verdenskrig, spredte influenza sig til militære installationer i hele USA og til den generelle befolkning. Det ramte Camp Humphreys i midten af ​​september og dræbte mere end 400 mænd der i løbet af den næste måned. Dette omfattede Adolfo Sartini, 29½ år. Adolfos krop blev bragt tilbage til Boston.

Hans grav er præget af en skulptur af den nederste halvdel af en væltet søjle, der symboliserer hans for tidlige død.


Forventet levetid myte, og hvorfor mange gamle mennesker levede lange sunde liv

Det er ikke ualmindeligt at høre tale om, hvor heldige vi er til at leve i denne tidsalder med videnskabelige og medicinske fremskridt, hvor antibiotika og vaccinationer får os til at leve længere, mens vores fattige gamle forfædre var heldige at leve over en alder af 35. Nå det er ikke ganske sandt. I bedste fald oversimpliserer det et komplekst problem, og i værste fald er det en åbenlys forkert fremstilling af statistik. Faldte gamle mennesker virkelig bare døde, da de var på vej ind i deres bedste alder, eller levede nogle længe nok til at se en rynke på deres ansigt?

Ifølge historiske dødelighedsniveauer fra Encyclopaedia of Population (2003) blev den gennemsnitlige levetid for forhistoriske mennesker anslået til kun 20 - 35 år i Sverige i 1750'erne, det var 36 år, det ramte 48 år ved 1900'erne i USA og i 2007 i Japan var gennemsnitslevealderen 83 år. Det ser ud til, at som tiden gik, blev forholdene forbedret, og det samme gjorde længden af ​​menneskers liv. Men det er ikke så enkelt.

Det, der almindeligvis kaldes 'gennemsnitslevealder', er teknisk 'levealder ved fødslen'. Med andre ord er det det gennemsnitlige antal år, som en nyfødt baby kan forvente at leve i et givet samfund på et givet tidspunkt. Men forventet levetid ved fødslen er en ubehagelig statistik, hvis målet er at sammenligne voksnes sundhed og levetid. Det er fordi en vigtig faktor for forventet levealder ved fødslen er børnedødeligheden, som i vores gamle fortid var ekstremt høj, og det skæver levetiden dramatisk nedad.

De første år fra barndommen til omkring 15 var farlige på grund af risici forbundet med sygdom, skader og ulykker. Men dem, der overlevede denne farlige periode i livet, kunne godt komme i alderdommen.

Baseret på arkæologiske optegnelser kan vi virkelig se tegn på dette. "Den gamle mand i La Chapelle" er for eksempel navnet på resterne af en neandertaler, der levede for 56.000 år siden, fundet begravet i kalkstenen i en lille hule nær La Chapelle-aux-Saints, i Frankrig i 1908 .. Forskere vurderer, at han var nået alderdom, da han døde, da knoglen var vokset tilbage langs tandkødet, hvor han havde mistet flere tænder, måske årtier før. Han manglede faktisk så mange tænder, at forskere formoder, at han havde brug for sin mad formalet, før han kunne spise den. Den gamle mands skelet indikerer, at han også led af en række lidelser, herunder gigt.

Ansigtsrekonstruktion fra kraniet af 'The Old Man of La Chapelle'. Fotokilde .

Hvis vi igen ser på den anslåede maksimale levetid for forhistoriske mennesker, som er 35 år, kan vi se, at det ikke betyder, at den gennemsnitlige person, der lever på dette tidspunkt, døde i en alder af 35. Det betyder snarere, at for hvert barn der døde i barndommen, kunne en anden person have levet til at være 70. Statistikken over forventet levetid er derfor en dybt mangelfuld måde at tænke på livskvaliteten på vores gamle forfædre.

Så er det moderne samfund mere fordelagtigt for sundhed og levetid end for eksempel jæger-samleren? For at hjælpe med at få svar på dette spørgsmål har forskere sammenlignet levetiden for voksne i nutidige jæger-samlerstammer (eksklusive spædbarnsdødeligheden). Det blev konstateret, at når spædbarnsdødeligheden blev fjernet, blev levetiden beregnet til mellem 70 og 80 år, den samme hastighed som den, der findes i nutidige industrialiserede samfund. Forskellen er, at i sidstnævnte overlever de fleste individer barndommen (Kanazawa, 2008).

Det er helt sikkert rigtigt, at forbedringer af fødevaretilgængelighed, hygiejne, sygepleje, medicinske behandlinger og kulturelle innovationer har resulteret i langt færre dødsfald forårsaget af eksterne skader, infektioner og epidemier, men på den anden side står vi over for en global kræftkrise, der vores gamle forfædre aldrig behøvede at kæmpe med i en sådan skala. Er vi bare ved at erstatte en form for død med en anden?

En oversigt over de største dødsårsager over tid. S. Horiuchi, i United NaEons, Health and Mortality: Issues of Global Concern, 1999

Arkæologer og antropologer står over for en reel udfordring i forsøget på at opklare pålidelige oplysninger om de gamle befolknings aldersstruktur, hovedsageligt på grund af manglen på et tilstrækkeligt antal gamle prøver samt vanskelighederne med at bestemme nøjagtig alder. Ikke desto mindre kan vi roligt sige, at vores gamle forfædre ikke faldt døde som 35 -årige, og nogle ville endda have været velsignet med lange og sunde liv.


Hvad var den gennemsnitlige ægteskabsalder for mennesker, der levede i middelalderen?

Mere specifikt, giftede piger sig virkelig helt ned til 13 eller 12 år? Var drenge presset til at gifte sig med unge såvel som piger, eller var det kun for voksne?

Mit svar angår vesteuropæiske kristne i senere middelalder.

Som du måske forventer, varierer svaret afhængigt af køn, tid, sted og social klasse. Generelt taler: piger gifter sig yngre end drenge, overklassepiger gifter yngre end middel- og lavere klasse, ægteskabsalder for både piger og drenge kryber opad mod slutningen af ​​middelalderen, det mest systematiserede eksempel på piger, der gifter sig med super-unge som du nævner er senmiddelalderens Italien, og økonomiske overvejelser er en stor drivkraft for disse tendenser.

Canon lov efter Gratian (12. århundrede) satte den nedre grænse på ægteskab kl. 12 for piger, 14 for drenge. Dette betød faktisk ikke, at præster aldrig giftede sig med yngre mennesker: i 1364 var Alice de Routclif i York enten ti eller elleve, da hun giftede sig med John Marrays (hvis alder ikke er angivet). Hvad det gjorde betyder imidlertid, at hvis et bestemt partnerskab senere kom i tvist-ligesom Alice og John 's fagforening, fra en af ​​Alice 's mandlige slægtninge-ville en kirkedomstol (som havde ansvaret for ægteskabsretten) have reel grund til at annullere ægteskabet. Som et resultat forblev 12 og 14 hyppigt observerede lavere grænser for ægteskab alder. Selvom den lovlige trolovelsesalder på 7 år var, skal vi sige, fleksibel (med Kirkens hensigt om, at forældre kunne forråde deres børn alt, hvad de ville, men da ungen nåede en alder af samtykke, kunne han eller hun afbryde det potentielle ægteskab Hvis det ønskes. Ja, dette var absolut en magtkamp mellem Kirken og den verdslige adel.)

Ud over de allerhøjeste niveauer af royalty og adel var typisk ægteskabsalder meget knyttet til økonomiske omstændigheder. De to vigtigste var en kvindes medgift og en mands evne til at forsørge sin familie. (Kvinder fra lavere og middelklasse arbejdede bestemt, men typisk til støtte for deres mands besættelse og nogle gange med arbejde på siden, såsom brygning af øl til markedet i stedet for kun til deres egen husstand). Jeg vil tale om et par forskellige måder, hver af disse faktorer kan spille ud på.

I nordlige byer havde unge mænd brug for at kunne arbejde på egen hånd for at forsørge deres familie, før de kunne blive gift. For håndværkerklassen betød det, at de havde flyttet sig ud over lærlingestatus i deres erhverv, at landbrugsbønder generelt skulle have kunnet danne deres egen husstand. Da laugene blev mere magtfulde og bukkede deres evne til at regulere finpudsning af deres håndværk, steg alderen for svendestatus fra fjorten til atten. Således steg den typiske nedre grænse for ægteskabsalder for drenge på håndværksniveau også, hvor mange ikke giftede sig med det samme for først at etablere sig med lidt flere penge.

I Italien-både by og land, selvom mønsteret er meget skarpere i byerne-havde mænd en tendens til at blive i deres fædre og husholdninger meget længere. Mens de ofte ville blive gift til sidst og stadig boede i deres fødehjem, havde de en tendens til at forsinke ægteskabet yderligere på grund af arvelovgivningen. At blive single ville bevare deres fars 's-familiens 's-arv (rigdom og besiddelser) intakt, hvilket øger alles sociale status. Denne praksis favoriserede stærkt sen alder af første ægteskab for italienske mænd.

Medgift bekymringer spillede en stor rolle i reguleringen af ​​ægteskabsalder for piger. Lavere og middelklasse kvinder i Nordeuropa, og i langt mindre grad Italien, brugte ofte ganske lang tid på at opbygge deres medgift inden ægteskabet-for at gøre sig selv til en mere attraktiv partner eller blot for at gøre resten af ​​deres liv mere økonomisk alt sammen behageligt. Vi har desværre ikke god demografi, men tilsyneladende var det rimeligt standard i det femtende ind i det sekstende århundrede for piger at bruge en periode på at arbejde som husholdere (til velhavende bondefamilier såvel som adelige) for at tjene sig selv medgift. Dette skubbede den typiske ægteskabsalder for piger i stigende grad senere-nærmede sig næsten den samme tidlige/midten af ​​20'ernes gennemsnitlige ægteskabsalder for mænd.

Overklasse-Italien er dog det tilfælde, du tænker på systematisk tidligt ægteskab for piger, OP. Sociale normer og økonomiske bekymringer pressede den & quotønskelige & quot alder for første ægteskab for piger så lavt som lovligt tilladt. Vi kan spore dette ved medgiftstatistik: jo ældre hans datter var i ægteskab, jo større medgift skulle faderen levere. (Mens medgiften teknisk set var datterens arv, blev den lovligt kontrolleret af familierne i den husstand, hun flyttede ind i, typisk hendes svigerfar ''er).

Faktisk var der nogle italienske byer temmelig bekymret for at få kvinder gift og reproducere (selvom det kan virke underligt for os at tænke på renæssancen, opfattede senmiddelalderlige italienske byer sig altid som en demografisk krise med hurtigt faldende befolkning). Firenze etablerede berømt Monte delle dotti-tænk på i dag 's & quotcollege fund & quot, hvor forældre hvert år investerer et bestemt beløb, der påløber interesser for at hjælpe med at finansiere videregående uddannelser, undtagen formålet var at sikre piger ville have en acceptabel medgift. Åh, ja, og nævnte jeg, hvordan fædre ville lyve om deres døtre ' aldre på dette ' ægteskabsmarked ', for at få dem til at fremstå yngre og dermed mere ønskelige udsigter? Jep.

I Italien som nord for Alperne spillede socialklassen imidlertid en formildende faktor. Lavere klasse italienske kvinder ville ligesom deres tyske og engelske kolleger i stigende grad tilbringe noget tid som husholdning før ægteskabet og hæve deres ægteskabsalder. Man formoder, at i både nord og Middelhavet var piger i landdistrikterne også mere økonomisk produktive for deres fødselshold-dvs. hjælper på gården-gør det mere økonomisk ønskeligt for deres forældre at holde dem længere.

Indramning af ægteskabsalder i så stærke økonomiske vendinger har en måde at male middelalderlige forældre som stødige og pengedrevne på bekostning af faktisk at bekymre sig om deres børn. Det er vigtigt at påpege, at forældres handlinger inden for det socioøkonomiske system, der blev oprettet, faktisk viste dyb bekymring for deres børns trivsel. For eksempel, når en far manipulerede optegnelser over hans datters alder for at sikre hende den bedste ægteskabskamp, ​​eller var villig til at betale en højere medgift for en ældre datter, var det stadig et tegn på, at han ønskede den bedste fremtid, han kunne få for hende. Det gør det ikke nødvendigvis betyde, at en ældre datter var en byrde, han var villig til at betale ekstra for at slippe af med.

Og der er især en sidste faktor, der skal overvejes i den italienske situation. Gratian satte de lavere ægteskabsalder til 12 og 14 baseret på ideen om, at piger og drenge derefter var intellektuelt i stand til at forstå og acceptere ægteskab. (Tidligere middelalderlige forfattere havde brugt de samme aldre, men med hensyn til fysisk pubertet.) Den endelige accept af denne standard markerer et vendepunkt i definitionen af, hvad der skabte et ægteskab: fra fuldbyrdelse til samtykke. Men betydningen af ​​fuldbyrdelsen døde aldrig rigtigt, især i Italien. Som et resultat ville nye ægtemænd og#x27 familier insistere på at beskytte deres evne til at kontrollere medgiften efter ægteskab umiddelbar fuldbyrdelse af ægteskabet-som i, i brudens hjem, lige efter ceremonien blev udført. Da tolvårige stod over for udsigten til at gifte sig med trediveårige, var det ikke underligt, at nogle forældre var villige til at lyve om deres datters alder.


Selvmord topper i middelalderen. Så hvorfor kalder vi det en ung persons tragedie?

Selvom vi oftest tænker på selvmord som en tragedie for de unge, er det deres forældres generation, der virker mest udsat.

Office for National Statistics (ONS) offentliggjorde for nylig sit årlige resumé af data om dødsfald som følge af selvmord i Storbritannien-op til World Suicide Prevention Day-og dataene viser, at i 2016 var mennesker mellem 40 og 44 år højest forekomst af selvmord, en hastighed på 15,1 dødsfald pr. 100.000 mennesker. Opdelt efter køn var den højeste forekomst for mænd i alderen 40 til 44 (23,7 dødsfald pr. 100.000 i 2016) og kvinder mellem 50 og 54 år (6,4 dødsfald pr. 100.000 i 2016).

Hvordan vi ser og forstår selvmord er formet af, hvem vi synes er vigtig. Fortællingen om selvmord som det tabte potentiale i et liv, der endnu ikke skal leves, er stærkt, fordi det trøster os, selvom det fylder os med sorg. Med det frygtelige tab af unge mennesker er vi overbeviste om vores påstand om, at tingene kunne have været bedre, hvis de havde været der. Hos voksne er vi mindre overbeviste. Unge selvmord er politisk skyldløse på en måde, som voksne ikke er.

I øjeblikket er det britiske samfund ubehageligt med at gøre de enkelte selvmordstragedier til en sag for kollektiv forandring. At betragte selvmord som et problem for de unge giver os mulighed for at fortælle os selv en forenklet historie, hvor fortvivlelse er en forbigående personlig krise frem for en endemisk tilstand. Vi ønsker, at selvmord skal relateres til naivitet og umodenhed og overdreven følelsesmæssig handling.Vi ønsker, at de, der dør, skal være værdige og uskyldige ofre, ikke ufuldkomne, mangesidede væsener, der forhandler komplekse personlige, sociale, økonomiske og politiske faktorer.

Tanken om selvmord fornærmer og forstyrrer så meget, at vi vil gøre næsten alt for at aflive det fra dets magt. I Storbritannien var det ulovligt indtil 1961. Denne arv lever videre som et spøgelse i udtrykket "begået selvmord".

Populær retorik leder altid efter rene og enkle historier. Vi ønsker så meget at fokusere på forebyggelse inden for mental sundhed, at vi nogle gange kan ignorere de mennesker, der allerede har problemer. Middelaldrende mennesker kæmper med de samme sociale og økonomiske ændringer som unge, ofte i situationer, hvor der ikke vil ske nogen større forandring til det bedre i fremtiden.

I deres Men on the Ropes -kampagnen, der begyndte i 2010, fokuserer samaritanerne eksplicit på at komme i kontakt med mænd over 25 år og bemærker, at “mænd med dårligere baggrund, dem, der er arbejdsløse eller i manuelle job, og dem, der har oplevet vanskelige tider som økonomiske bekymringer eller sammenbrud i deres familieforhold var mere tilbøjelige til at tage deres eget liv ”.

Der findes ingen lignende kampagne for kvinder i 50'erne.

I sin bog Why People Die By Suicide identificerer Thomas Joiner, en psykolog, fælles faktorer hos dem med selvmordsfølelser, der er mest udsatte: en følelse af afkobling fra andre, manglende tilhørsforhold til en tro, de er blevet en byrde for dem omkring dem og evnen til at overvinde instinktet til selvbevaring og skade sig selv, kombineret med at kende selvmordsteknikker.

Nulmordsmåden, der vinder indpas i Storbritannien, er et skift fra at acceptere, at selvmord for nogle mennesker kan være uundgåeligt og umuligt at fange i tide. Det er et ønske om at opbygge strukturer og tjenester for at forhindre hvert selvmord og afslutte en public service -kultur, hvor folk ikke spørger, og folk ikke altid føler sig trygge at sige.


Forstyrrende udførelsesmetoder fra middelalderen

Okay, så dette er en artikel om ekstremt foruroligende henrettelsesmetoder i middelalderen, en periode, der varede i Europa fra omkring det 5. til det 15. århundrede. Vær opmærksom på, at metoderne beskrevet nedenfor virkelig er forfærdelige og forfærdelige, og nogle af jer vil måske simpelthen ikke have, at disse ideer fylder i hjernen. Det er ok, du kan læse noget andet. (Her er en fantastisk artikel om hvalpe. Du er velkommen.) Men jeg ved, at mange af jer så titlen på denne artikel og tænkte: "JA. jeg vilje klik på det. Old-school tortur og henrettelse lyder fascinerende. ” Jeg ved det, for det er netop den reaktion, jeg ville have.

Jeg føler, at vi i en perfekt verden ville studere disse århundredgamle henrettelsesmetoder udelukkende som advarsler om potentialet ved menneskelig grusomhed, som usmagelige, men nyttige eksempler på, hvad der sker, når du giver mennesker for meget magt over kroppe og liv af andre. Men sandheden er, at folk nyder at finde ud af om torturmetoder og mord og de frygtelige ting, der kan ske for menneskekroppen. Denne nydelse, den underlige følelse af samtidig frastødning og fascination, er derfor, vi ser gratis grusomme retsmedicinske shows (ahem, Knogler ), og det er derfor, folk stadig er besat af Jack the Ripper 127 år efter Whitechapel -mordene, og det var derfor, folk gik for at se alle de forfærdelige Så film .

Hvorfor kan mennesker (og jeg inkluderer mig selv her) lide disse ting? Er det fordi vi ved at se på middelalderens grusomhed på en eller anden måde fritager os for vores egen tids vold? Tilfredsstiller det at lære om arkaiske torturmetoder et dybt, øglehjernens ønske om blodbad? Bliver vi trukket ind af overtrædelsen af ​​fysiske grænser, når kroppen er revet fra hinanden? Og gør det faktum, at disse udførelsesmetoder er århundreder gamle på en eller anden måde, at de er tilgængelige eller forståelige på en måde, de ikke ville være, hvis de blev praktiseret i dag? JEG SPØRGER.

Læs videre for 7 foruroligende kreative måder, hvorpå folk dræbte andre mennesker i middelalderen. Er ... nyd? (Er det det, vi kalder det?)

1. Savning

I denne henrettelsesmetode blev ofrene savet halvt på langs, fra lysken til hovedet eller hovedet til lysken. Hvis et offer blev bundet på hovedet, som på billedet ovenfor, ville der blive blod i hovedet og brystet, og det kunne tage flere timer, før han eller hende endelig døde.

2. Judas Cradle

Judas Cradle var en tortur, der lignede en pyramide på en skammel. Ofre ville have den spidse ende indsat i deres åbninger (anus eller vagina), og derefter ville de blive presset på enheden. Judas -vuggen ville dræbe ofre enten gennem spydning eller ved at forårsage så meget muskel- og vævsskade, at offeret ville blive septisk og dø.

3. Knækhjul

Brydehjulet blev brugt som en form for dødsstraf i middelalderen. Ofre ville blive spændt fast over hjulet og derefter dunket med jernspænder for at knække deres knogler. Efter at være blevet "brudt", ville de blive udeladt til at dø, hvilket kunne tage et par dage.

4. Brænding ved indsatsen

At brænde på bålet er en meget gammel, meget smertefuld måde at dræbe mennesker på. I middelalderens Europa var brænding på bålet en almindelig måde at udføre kættere på. Lidt senere, i den tidlige moderne periode, ville denne metode være en fælles henrettelsesvej for hekse.

5. Flaying levende

Flaying people live (fjernelse af deres hud) er en gammel metode til tortur og henrettelse, der blev brugt længe forbi middelalderen. I middelalderen blev metoden brugt til at straffe hekse, kriminelle og forrædere.

6. Hængt, tegnet og i kvartaler

En middelalderlig straf for højforræderi, hængning, tegning og kvartering involverede at have offeret først bundet til en hest og slæbt til henrettelsesstedet. Så ville han blive hængt næsten til døden, derefter, mens han stadig var i live, afskallet. Efter at have brændt sine indvolde ville bødlerne endelig halshugge offeret og dele kroppen i kvarteret (dvs. skære eller trække det i fire stykker).

7. Hovedknuseren

Hovedknuseren er præcis, hvad det lyder som: en torturanordning, der virkede ved at knuse kraniet. Knuseren blev brugt som en måde at udtrække bekendelser på og pressede langsomt og smertefuldt hovedets kæbe og krone mod hinanden, knækkede kæben, tænderne og ansigtsknoglerne og pressede øjnene ud af stikkontakterne. Hvis offeret ikke blev dræbt, kunne han eller hun ikke desto mindre lide af permanent knogle- og hjerneskade.

OK, så nu hvor vi alle er fuldstændig forstyrrede, lad os tage et øjeblik for at rydde vores sind og se på hvalpe:


JAGT PÅ DET ELUSIVE 1918 -VIRUS: FORBEREDELSE TIL FREMTIDEN VED UDFORSKNING AF FORTIDET

Jeffery K. Taubenberger 4

Institut for Molekylær Patologi

Forsvarets Institut for Patologi

Introduktion

Influenza A -vira er negative streng -RNA -vira af slægten Orthomyxoviridae. De cirkulerer løbende hos mennesker i årlige epidemier (hovedsageligt om vinteren i tempererede klimaer), og antigenisk nye virusstammer opstår sporadisk som pandemiske vira (Cox og Subbarao, 2000). I USA skønnes influenza at dræbe 30.000 mennesker i et gennemsnitligt år (Simonsen et al., 2000 Thompson et al., 2003). Hvert par år sker der en mere alvorlig influenzaepidemi, der forårsager et løft i det årlige antal dødsfald forbi gennemsnittet med 10.000 til 15.000 yderligere dødsfald. Af og til og uforudsigeligt fejer influenza verden og inficerer 20 til 40 procent af befolkningen på et enkelt år. I disse pandemiske år kan antallet af dødsfald være dramatisk over gennemsnittet. I 1957 � blev en pandemi anslået til at forårsage 66.000 dødsfald i USA (Simonsen et al., 1998). I 1918 var den værste pandemi i registreret historie forbundet med cirka 675.000 samlede dødsfald i USA (US Department of Commerce, 1976) og dræbte mindst 40 millioner mennesker verden over (Crosby, 1989 Patterson og Pyle, 1991 Johnson og Mueller, 2002 ).

Influenza A -vira udvikler sig konstant ved mekanismerne for antigent drift og skift (Webster et al., 1992). Derfor bør de betragtes som nye infektiøse sygdomsagenter, måske ȁkontinuerligt ” nye patogener. Betydningen af ​​at forudsige fremkomsten af ​​nye cirkulerende influenzavirusstammer til efterfølgende årlig vaccineudvikling kan ikke undervurderes (Gensheimer et al., 1999). Pandemiske influenzavirus er dukket op tre gange i dette århundrede: i 1918 (“Spansk ” influenza, H1N1), i 1957 (𠇊sian ” influenza, H2N2), og i 1968 (“Hong Kong ȁ ) (Cox og Subbarao, 2000 Webby og Webster, 2003). Nylig cirkulation af stærkt patogene aviær H5N1 -vira i Asien fra 1997 til 2004 har forårsaget et lille antal menneskelige dødsfald (Claas et al., 1998 Subbarao et al., 1998 Tran et al., 2004 Peiris et al., 2004). Hvordan og hvornår nye influenzavirus opstår som pandemiske virusstammer, og hvordan de forårsager sygdom, er stadig ikke forstået.

At studere i hvilken grad influenzaen fra 1918 var som andre pandemier, kan hjælpe os med at forstå, hvordan pandemisk influenza opstår og forårsager sygdom generelt. På den anden side, hvis vi bestemmer, hvad der gjorde influenza fra 1918 anderledes end andre pandemier, kan vi bruge 1918's erfaringer til at forudsige omfanget af folkesundhedsrisici, som en ny pandemivirus kan udgøre.

Oprindelse af pandemiske influenzavirus

Det dominerende naturlige reservoir af influenzavirus menes at være vilde vandfugle (Webster et al., 1992). Periodisk overføres genetisk materiale fra aviærvirustammer til virusstammer, der er infektiøse for mennesker ved en proces kaldet reassortiment. Menneskelige influenzavirusstammer med nyligt erhvervet fugleoverflade og interne proteinkodende RNA-segmenter var ansvarlige for de pandemiske influenzaudbrud i 1957 og 1968 (Scholtissek et al., 1978a Kawaoka et al., 1989). Ændringen i hæmagglutininsubtypen eller hæmagglutinin (HA) og neuraminidase (NA) undertypen omtales som antigent skift. Fordi grise kan være inficeret med både fugle- og humane virusstammer, og forskellige reassortanter er blevet isoleret fra grise, er de blevet foreslået som mellemmand i denne proces (Scholtissek, 1994 Ludwig et al., 1995). Indtil for nylig var der kun begrænset bevis for, at et fuldt fugleinfluenza -virus direkte kunne inficere mennesker, men i 1997 blev 18 mennesker smittet med aviær H5N1 -influenzavirus i Hong Kong, og 6 døde af komplikationer efter infektion (Claas et al., 1998 Subbarao et al., 1998 Scholtissek, 1994 Ludwig et al., 1995). Selvom disse vira var meget dårligt overførbare eller ikke-overførbare (Claas et al., 1998 Subbarao et al., 1998 Scholtissek, 1994 Ludwig et al., 1995 Katz et al., 1999), indikerer deres isolation fra inficerede patienter, at mennesker kan være inficeret med fuldstændigt aviær influenzavirusstammer. I 2003 � er H5N1 -udbrud hos fjerkræ blevet udbredt i Asien (Tran et al., 2004), og mindst 32 mennesker er døde af komplikationer af infektion i Vietnam og Thailand (Verdenssundhedsorganisationen, 2004). I 2003 opstod der et meget patogent H7N7 -udbrud på fjerkræbedrifter i Holland. Denne virus forårsagede infektioner (overvejende konjunktivitis) hos 86 fjerkræhåndtere og 3 sekundære kontakter. En af de inficerede personer døde af lungebetændelse (Fouchier et al., 2004 Koopmans et al., 2004 World Health Organization, 2004). I 2004 resulterede et H7N3 -influenza -udbrud hos fjerkræ i Canada også i infektion af en enkelt person (Verdenssundhedsorganisationen, 2004), og en patient i New York blev rapporteret at være syg efter infektion med en H7N2 -virus (Lipsman, 2004) . Derfor er det måske ikke nødvendigt at påberåbe sig svin som mellemmand i dannelsen af ​​en pandemisk virusstamme, fordi en ny sortering mellem en fugle- og en human influenzavirus kan finde sted direkte hos mennesker.

Mens reassortiment, der involverer gener, der koder for overfladeproteiner, ser ud til at være en kritisk begivenhed for produktionen af ​​en pandemisk virus, findes der en betydelig mængde data, der tyder på, at influenzavirus også skal erhverve specifikke tilpasninger for at sprede sig og replikere effektivt i en ny vært. Blandt andre træk skal der være funktionel HA -receptorbinding og interaktion mellem virus- og værtsproteiner (Weis et al., 1988). Det er vigtigt at definere de minimale tilpasningsændringer, der er nødvendige for at en reassortantvirus kan fungere hos mennesker, for at forstå, hvordan pandemiske vira opstår.

Når først en ny virusstamme har erhvervet de ændringer, der gør det muligt at sprede sig hos mennesker, påvirkes virulens af tilstedeværelsen af ​​nye overfladeprotein (er), der tillader viruset at inficere en immunologisk na ïve befolkning (Kilbourne, 1977). Dette var tilfældet i 1957 og 1968 og var næsten helt sikkert tilfældet i 1918. Selvom immunologisk nyhed kan forklare meget af virulensen af ​​influenzaen i 1918, er det sandsynligt, at yderligere genetiske træk har bidraget til dets enestående dødelighed. Desværre er der ikke nok kendt om, hvordan genetiske egenskaber ved influenzavirus påvirker virulens. Graden af ​​sygdom forårsaget af en bestemt virusstamme eller virulens er kompleks og involverer værtsfaktorer som immunstatus og virale faktorer som værtstilpasning, overførbarhed, vævstropisme eller viral replikationseffektivitet. Det genetiske grundlag for hver af disse egenskaber er endnu ikke fuldt ud karakteriseret, men er sandsynligvis polygen i naturen (Kilbourne, 1977).

Forud for analyserne af 1918 -virussen beskrevet i denne anmeldelse var der kun to pandemiske influenzavirusstammer tilgængelige til molekylær analyse: H2N2 -virusstammen fra 1957 og H3N2 -virusstammen fra 1968. 1957 -pandemien skyldtes fremkomsten af ​​en reassortant influenza virus, hvor både HA og NA var blevet erstattet af gensegment, der var nært beslægtet med dem i aviær virusstammer (Scholtissek et al., 1978b Schafer et al., 1993 Webster et al., 1995). 1968-pandemien fulgte med fremkomsten af ​​en virusstamme, hvor H2-undertype HA-genet blev udvekslet med et aviær-afledt H3 HA RNA-segment (Scholtissek et al., 1978b Webster et al., 1995), mens N2-genet blev afholdt i 1957. For nylig er det blevet vist, at PB1 -genet blev erstattet i både 1957 og 1968 pandemiske virusstammer, også med en sandsynlig aviær afledning i begge tilfælde (Kawaoka et al., 1989). De resterende fem RNA-segmenter, der koder for PA-, PB2-, nucleoprotein-, matrix- og ikke-strukturelle proteiner, blev alle bevaret fra H1N1-virusstammerne, der cirkulerede før 1957. Disse segmenter var sandsynligvis de direkte efterkommere af generne, der var til stede i 1918-viruset. Fordi kun 1957 og 1968 influenza pandemiske virusstammer har været tilgængelige til sekvensanalyse, er det ikke klart, hvilke ændringer der er nødvendige for fremkomsten af ​​en virusstamme med pandemisk potentiale. Sekvensanalyse af influenzaviruset fra 1918 giver os mulighed for potentielt at tage fat på det genetiske grundlag for virulens og menneskelig tilpasning.

Historisk baggrund

Influenzapandemien i 1918 var enestående i både bredde og dybde. Udbrud af sygdommen fejede ikke kun Nordamerika og Europa, men spredte sig også til Alaska -vildmarken og de mest afsidesliggende øer i Stillehavet. Det er blevet anslået, at en tredjedel af verdens befolkning kan have været klinisk inficeret under pandemien (Frost, 1920 Burnet og Clark, 1942). Sygdommen var også usædvanlig alvorlig, med dødeligheden blandt de smittede på mere end 2,5 procent sammenlignet med mindre end 0,1 procent i andre influenzaepidemier (Marks og Beatty, 1976 Rosenau og Last, 1980). Den samlede dødelighed, der kan tilskrives 1918 -pandemien, var sandsynligvis omkring 40 millioner (Crosby, 1989 Johnson og Mueller, 2002 Patterson og Pyle, 1991).

I modsætning til de fleste efterfølgende influenzavirusstammer, der har udviklet sig i Asien, opstod 𠇏irst wave ” eller “spring wave ” af 1918 -pandemien tilsyneladende i USA i marts 1918 (Barry, 2004 Crosby, 1989 Jordan, 1927) . Imidlertid gør den næsten samtidige forekomst af influenza i marts 𠄺pril 1918 i Nordamerika, Europa og Asien en vanskelig tildeling af et geografisk oprindelsessted svært (Jordan, 1927). Det er muligt, at en mutation eller reassortiment fandt sted i sensommeren 1918, hvilket resulterede i betydeligt forbedret virulens. Hovedbølgen for den globale pandemi, 𠇺ldsbølgen ” eller “sekundebølge, ” opstod i september –November 1918. Mange steder var der endnu en alvorlig influenza -bølge i begyndelsen af ​​1919 (Jordan, 1927 ).

Tre omfattende udbrud af influenza inden for 1 år er usædvanlige og kan pege på unikke træk ved 1918 -virussen, der kunne afsløres i dens sekvens. Interpandemisk influenzaudbrud forekommer generelt i en enkelt årlig bølge sidst på vinteren. Alvorligheden af ​​de årlige udbrud påvirkes af antigen drift, hvor en antigenmodificeret virusstam opstår hvert andet til tredje år. Selv i pandemisk influenza, mens den normale sene vinterperiode kan blive overtrådt, er den successive forekomst af forskellige bølger inden for et år usædvanlig. 1890 -pandemien begyndte i slutningen af ​​foråret 1889 og tog flere måneder at sprede sig over hele verden med en højdepunkt i Nordeuropa og USA sidst i 1889 eller begyndelsen af ​​1890. Den anden bølge toppede i foråret 1891 (mere end et år efter den første bølge ) og den tredje bølge i begyndelsen af ​​1892 (Jordan, 1927). Som i 1918 syntes efterfølgende bølger at producere en mere alvorlig sygdom, så topdødeligheden blev nået i pandemiens tredje bølge. De tre bølger blev imidlertid spredt over mere end 3 år, i modsætning til mindre end 1 år i 1918. Det er uklart, hvad der gav 1918 -virussen denne usædvanlige evne til at generere gentagne bølger af sygdom. Måske drev virusets overfladeproteiner hurtigere end andre influenzavirusstammer, eller måske havde virussen en usædvanlig effektiv mekanisme til at undgå det menneskelige immunsystem.

Influenzaepidemien i 1918 dræbte anslået 675.000 amerikanere, herunder 43.000 soldater mobiliseret til 1. verdenskrig (Crosby, 1989). Virkningen var så dyb, at den gennemsnitlige levealder i USA faldt med mere end 10 år (Grove og Hetzel, 1968) (figur 1-1) og kan have spillet en væsentlig rolle i afslutningen af ​​konflikten fra første verdenskrig (Crosby, 1989 Ludendorff, 1919).

FIGUR 1-1

Forventet levetid i USA, 1900 �, der viser virkningen af ​​influenzapandemien i 1918. KILDER: U.S. Department of Commerce (1976) Grove og Hetzel (1968) Linder and Grove (1943).

Mange personer, der døde under pandemien, bukkede under for sekundær bakteriel lungebetændelse (Jordan, 1927 LeCount, 1919 Wolbach, 1919), fordi der ikke var tilgængelige antibiotika i 1918. Imidlertid døde en delmængde hurtigt efter symptomdebut ofte med enten massiv akut lungeblødning eller lungeødem, ofte på mindre end 5 dage (LeCount, 1919 Winternitz et al., 1920 Wolbach, 1919). I de hundredvis af obduktioner udført i 1918 var de primære patologiske fund begrænset til åndedrætstræet, og døden skyldtes lungebetændelse og respirationssvigt (Winternitz et al., 1920). Disse fund er i overensstemmelse med infektion med et vel tilpasset influenzavirus, der er i stand til hurtig replikation i hele åndedrætstræet (Reid og Taubenberger, 1999 Taubenberger et al., 2000).Der var ingen klinisk eller patologisk evidens for systemisk cirkulation af virussen (Winternitz et al., 1920).

Desuden forekom der i pandemien i 1918 de fleste dødsfald blandt unge voksne, en gruppe, der normalt har en meget lav dødelighed som følge af influenza. Influenza og lungebetændelse dødsfald for 15- til 34-årige var mere end 20 gange højere i 1918 end i tidligere år (Linder og Grove, 1943 Simonsen et al., 1998) (figur 1-2). 1918-pandemien er også unik blandt influenzapandemier, idet den absolutte risiko for influenzadødelighed var højere hos dem yngre end 65 år end hos dem, der var ældre end 65. Påfaldende stod personer under 65 år for mere end 99 procent af al overdreven influenza- relaterede dødsfald i 1918 � (Simonsen et al., 1998). I modsætning hertil tegnede den under 65-årige gruppe sig kun for 36 procent af al overdreven influenzarelateret dødelighed i 1957 H2N2-pandemien og 48 procent i H3N2-pandemien i 1968. Samlet set var næsten halvdelen af ​​de influenzarelaterede dødsfald i influenzapandemien fra 1918 unge voksne i alderen 20 til 40 år (Simonsen et al., 1998) (figur 1-2). Hvorfor denne særlige aldersgruppe led en så ekstrem dødelighed, er ikke fuldt ud forstået (se nedenfor).

FIGUR 1-2

Influenza og lungebetændelse dødelighed efter alder, USA. Influenza og lungebetændelse specifik dødelighed efter alder, inklusive et gennemsnit af de interpandemiske år 1911 � (stiplet linje), og pandemiåret 1918 (solid line). Specifik dødelighed er (mere.)

Influenzaen fra 1918 havde en anden unik egenskab: den samtidige infektion af både mennesker og svin. Interessant nok blev svineinfluenza først anerkendt som en klinisk enhed i den art i efteråret 1918 (Koen, 1919) samtidig med spredningen af ​​den anden bølge af pandemien hos mennesker (Dorset et al., 1922 �). Efterforskerne var imponeret over kliniske og patologiske ligheder mellem influenza fra mennesker og svin i 1918 (Koen, 1919 Murray og Biester, 1930). En omfattende gennemgang af dyrlægen W.W. Dimoch af svinesygdomme, der blev offentliggjort i august 1918, nævner ikke nogen svinesygdom, der ligner influenza (Dimoch, 1918 �). Således var samtidige efterforskere overbevist om, at influenzavirus ikke havde cirkuleret som en epizootisk sygdom hos svin før 1918, og at virussen spredte sig fra mennesker til grise på grund af sygdommens forekomst hos grise efter den første bølge af influenzaen i 1918 hos mennesker (Shope og Lewis, 1931).

Derefter blev sygdommen udbredt blandt svinebesætninger i det amerikanske midtvest. Epizootien i 1919 � var lige så omfattende som i 1918 �. Sygdommen dukkede derefter op blandt svin i midtvesten hvert år, hvilket førte til Shopes isolering af det første influenzavirus i 1930, A/svin/Iowa/30 (Shope og Lewis, 1931), 3 år før isoleringen af ​​det første humane influenzavirus , A/WS/33 af Smith, Andrewes og Laidlaw (Smith et al., 1933). Klassiske svinevira er fortsat med at cirkulere ikke kun hos nordamerikanske grise, men også i svinebestandene i Europa og Asien (Brown et al., 1995 Kupradinun et al., 1991 Nerome et al., 1982).

I løbet af efteråret og vinteren 1918 � blev alvorlige influenzalignende udbrud noteret ikke kun hos svin i USA, men også i Europa og Kina (Beveridge, 1977 Chun, 1919 Koen, 1919). Siden 1918 har der været mange eksempler på, at både H1N1 og H3N2 humane influenza A -virusstammer er blevet etableret hos svin (Brown et al., 1998 Castrucci et al., 1993 Zhou et al., 2000), mens svineinfluenza A -virusstammer har været isoleres kun sporadisk fra mennesker (Gaydos et al., 1977 Woods et al., 1981).

Den usædvanlige sværhedsgrad af 1918 -pandemien og den usædvanligt høje dødelighed, den forårsagede blandt unge voksne, har stimuleret stor interesse for influenzavirusstammen, der var ansvarlig for udbruddet i 1918 (Crosby, 1989 Kolata, 1999 Monto et al., 1997). Fordi de første mennesker og svineinfluenza A -vira først blev isoleret i begyndelsen af ​​1930'erne (Shope og Lewis, 1931 Smith et al., 1933), har karakterisering af virusstammen fra 1918 tidligere måttet stole på indirekte beviser (Kanegae et al., 1994 Shope, 1958).

Serologi og epidemiologi af influenzaviruset fra 1918

Analyser af antistoftitere fra influenzaoverlevende fra 1918 fra slutningen af ​​1930'erne antydede korrekt, at virusstammen fra 1918 var en H1N1-undertype influenza A-virus, tæt forbundet med det, der nu er kendt som ȁklassisk svine ” influenzavirus (Dowdle, 1999 Philip og Lackman, 1962 Shope, 1936). Forholdet til svineinfluenza afspejles også i de samtidige influenzaudbrud hos mennesker og grise rundt om i verden (Beveridge, 1977 Chun, 1919 Koen, 1919). Selvom historiske beretninger beskrevet ovenfor tyder på, at virussen spredte sig fra mennesker til grise i efteråret 1918, er forholdet mellem disse to arter i udviklingen af ​​influenzaen i 1918 ikke blevet løst.

Hvilken influenza A -undertype (r), der cirkulerede før pandemien i 1918, vides ikke med sikkerhed. I en nylig gennemgang af de eksisterende arkæoserologiske og epidemiologiske data konkluderede Walter Dowdle, at en H3-undertype influenza A-virusstamme cirkulerede fra pandemien 1889 � til 1918, da den blev erstattet af den nye H1N1-virusstamme fra 1918-pandemien (Dowdle , 1999).

Det er rimeligt at konkludere, at virusstammen fra 1918 må have indeholdt et hæmagglutinin -gen, der koder for en ny undertype, således at store dele af befolkningen ikke havde beskyttende immunitet (Kilbourne, 1977 Reid og Taubenberger, 1999). Faktisk giver epidemiologiske data indsamlet mellem 1900 og 1918 om influenzaprævalens efter alder i befolkningen gode beviser for fremkomsten af ​​et antigenisk nyt influenzavirus i 1918 (Jordan, 1927). Jordan viste, at fra 1900 til 1917 udgjorde aldersgruppen 5 til 15 år 11 procent af de samlede influenzatilfælde i denne serie, mens aldersgruppen 㹥 på samme måde tegnede sig for 6 procent af influenzatilfældene. I 1918 sprang den 5- til 15-årige gruppe til 25 procent af influenzatilfældene, der var kompatible med udsættelse for en antigenisk ny virusstamme. Aldersgruppen 㹥 tegnede sig kun for 0,6 procent af influenzatilfældene i 1918. Det er sandsynligt, at denne aldersgruppe tegnede sig for en betydeligt lavere procentdel af influenzatilfælde, fordi yngre mennesker var så modtagelige for den nye virusstamme (som det ses i 1957-pandemien [Sundhedsministeriet, 1960 Simonsen et al., 1998]), men det er også muligt, at denne aldersgruppe havde allerede eksisterende H1-antistoffer. Yderligere beviser for allerede eksisterende H1-immunitet kan udledes af de aldersjusterede dødelighedsdata i figur 1-2. Disse personer 㹵 år havde en lavere dødelighed for influenza og lungebetændelse i 1918, end de havde i den præpandemiske periode 1911 �.

Når hyppigheden af ​​influenzatilfælde fra 1918 efter alder (Jordan, 1927) overlejres på den velkendte “W ”-formede dødelighedskurve (set i figur 1-2), dukker et andet perspektiv op (figur 1-3). Som vist tegnede disse 㰵 år i 1918 sig for en uforholdsmæssigt høj influenzaincentration efter alder. Interessant nok udgjorde aldersgruppen 5 til 14 en stor brøkdel af influenza-tilfælde i 1918, men havde en ekstremt lav dødelighed i forhold til andre aldersgrupper (figur 1-3). Hvorfor denne aldersgruppe havde en så lav dødelighed, kan endnu ikke forklares fuldt ud. Omvendt er det stadig gådefuldt, hvorfor aldersgruppen 25 til 34 år havde en så høj influenza- og lungebetændelsesdødelighed i 1918, men det er et af de helt unikke træk ved influenzapandemien i 1918.

FIGUR 1-3

Influenza og lungebetændelse dødelighed efter alder (solid line), med influenzamorbiditet efter alder (stiplet linje) overlejret. Influenza og lungebetændelse dødelighed efter alder som i figur 1-2. Specifik dødsfald pr. Aldersgruppe, venstre ordinalakse. Influenzamorbiditet præsenteret (mere.)

En teori, der kan forklare disse data, vedrører muligheden for, at virussen havde en iboende høj virulens, der kun blev dæmpet hos de patienter, der var født før 1889. Det kan spekuleres i, at virussen, der cirkulerede før 1889, var en H1-lignende virusstamme der gav delvis beskyttelse mod virusstammen fra 1918 (sundhedsministeriet, 1960 Simonsen et al., 1998 Taubenberger et al., 2001). Ud over denne krydsbeskyttelse hos patienter ældre end 29 år, kunne pandemien i 1918 have været endnu mere ødelæggende (Zamarin og Palese, 2004). En anden mulighed er stadig, at den høje dødelighed for unge voksne i aldersgruppen 20 til 40 kan have været en konsekvens af immunforbedring i denne aldersgruppe. I øjeblikket gør fraværet af humane influenzaprøver før 1918 og manglen på sera-prøver før 1918 det imidlertid umuligt at teste denne hypotese.

Det forekommer således klart, at H1N1 -viruset fra 1918 -pandemien indeholdt et antigenisk nyt hæmagglutinin, som de fleste mennesker og svin var modtagelige for i 1918. I betragtning af pandemiens sværhedsgrad er det også rimeligt at antyde, at det andet dominerende overfladeprotein, NA , også ville være blevet erstattet af antigent skift før pandemiens start (Reid og Taubenberger, 1999 Taubenberger et al., 2000). Faktisk tyder sekvens- og fylogenetiske analyser på, at generne, der koder for disse to overfladeproteiner, stammer fra et fugle-lignende influenzavirus kort før starten af ​​1918-pandemien, og at forstadieviruset ikke cirkulerede bredt i hverken mennesker eller svin før 1918 ( Fanning et al., 2002 Reid et al., 1999, 2000) (figur 1-4). Det er i øjeblikket uklart, hvilke andre influenzagensegmenter der var nye i pandemivirussen fra 1918 i forhold til den tidligere cirkulerende virusstamme. Det er muligt, at sekvens og fylogenetiske analyser af gensegmenterne i 1918 -virussen kan hjælpe med at belyse dette spørgsmål.

FIGUR 1-4

Fylogenetisk træ af influenzavirus hæmagglutinin gensegment. Aminosyre ændringer i tre slægter af influenzavirus hæmagglutinin proteinsegment, HA1. Træet viser antallet af entydige ændringer mellem disse sekvenser, med gren (mere.)

Genetisk karakterisering af 1918 -virussen

Sekvens og funktionel analyse af hæmagglutinin- og neuraminidase -gensegmenterne

Prøver af frosset og fikseret lungevæv fra fem andenbølge-influenzaofre (fra september 1918 til februar 1919) er blevet brugt til direkte at undersøge den genetiske struktur af influenzaviruset fra 1918. To af de analyserede tilfælde var amerikanske hærsoldater, der døde i september 1918, den ene i Camp Upton, New York og den anden i Fort Jackson, South Carolina. Det tilgængelige materiale består af formalinfikseret, paraffinindlejret obduktionsvæv, hæmatoxylin og eosinfarvede mikroskopiske sektioner og disse patienters kliniske historier. En tredje prøve blev indhentet fra en alaskansk inuitskvinde, der havde været begravet i permafrost i Brevig Mission, Alaska, siden hendes død af influenza i november 1918. Influenzavirus -sekvenserne, der stammer fra disse tre tilfælde, er blevet kaldt A/ South Carolina/ 1/ 18 (H1N1), A/New York/1/18 (H1N1) og A/Brevig Mission/1/18 (H1N1). Til dato er fem RNA -segment -sekvenser blevet offentliggjort (Basler et al., 2001 Reid et al., 1999, 2000, 2002, 2004). For nylig blev HA -sekvenserne af to yderligere faste obduktionstilfælde af influenzaofre fra 1918 fra Royal London Hospital bestemt (Reid et al., 2003). HA -sekvenserne fra disse fem tilfælde viser 㺙 procent sekvensidentitet, men adskiller sig ved aminosyrerest 225 (se nedenfor).

Sekvensen for HA fra 1918 er mest beslægtet med sekvensen for A/svin/Iowa/30 -virussen. På trods af denne lighed har sekvensen imidlertid mange fugleegenskaber. Af de 41 aminosyrer, der har vist sig at være mål for immunsystemet og udsat for antigent driftstryk hos mennesker, matcher 37 fuglesekvensens konsensus, hvilket tyder på, at der var lidt immunologisk tryk på HA -proteinet før efteråret 1918 (Reid et. al., 1999). En anden mekanisme, hvormed influenzavirus undviger det menneskelige immunsystem, er erhvervelse af glycosyleringssteder for at maskere antigene epitoper. HA'erne fra moderne H1N1 -vira har op til fem glycosyleringssteder ud over de fire, der findes i alle fugle -HA'er. HA for viruset fra 1918 har kun de fire bevarede fuglepladser (Reid et al., 1999).

Influenzavirusinfektion kræver binding af HA -proteinet til sialinsyre -receptorer på værtscelleoverfladen. HA-receptorbindingsstedet består af en delmængde af aminosyrer, der er invariante i alle fugle-HA'er, men varierer i pattedyrstilpassede HA'er. Menneskeligt tilpassede influenzavirus binder fortrinsvis sialinsyre-receptorer med α (2-6) bindinger. Disse virale stammer tilpasset fugle binder fortrinsvis α (2-3) koblede sukkerarter (Gambaryan et al., 1997 Matrosovich et al., 1997 Weis et al., 1988). At skifte fra den foreslåede fugletilpassede receptorbindingsstedskonfiguration (med en præference for α (2-3) sialinsyrer) til den for svine H1'er (som kan binde både α (2-3) og &# x003b1 (2-6)) kræver kun én aminosyreændring, E190D. HA -sekvenserne for alle fem tilfælde fra 1918 har E190D -ændringen (Reid et al., 2003). Faktisk er de kritiske aminosyrer i receptorbindingsstedet i to af 1918 tilfælde identiske med A/svin/Iowa/30 HA. De tre andre 1918 -sager har en yderligere ændring fra den aviære konsensus, G225D. Fordi svinevira med det samme receptorsted som A/svin/Iowa/30 binder både aviær- og pattedyrsreceptorer (Gambaryan et al., 1997), havde A/New York/1/18-virus sandsynligvis også kapacitet til at binde begge. Ændringen ved rest 190 kan repræsentere den minimale ændring, der er nødvendig for at tillade en aviær H1-undertype HA at binde receptorer af pattedyrstype (Reid et al., 1999, 2003 Stevens et al., 2004 Gamblin et al., 2004 Glaser et al. , 2004), et kritisk trin i værtstilpasning.

Krystalstrukturanalysen af ​​1918 HA (Stevens et al., 2004 Gamblin et al., 2004) antyder, at den overordnede struktur af receptorbindingsstedet er beslægtet med den for en fugl H5 HA med hensyn til, at den har en smallere lomme end det identificerede for det humane H3 HA (Wilson et al., 1981). Dette giver et yderligere fingerpeg om aviærafledningen af ​​HA fra 1918. De fire antigene steder, der er blevet identificeret for et andet H1 HA, A/PR/8/34 virus HA (Caton et al., 1982), ser også ud til at være de vigtigste antigene determinanter for HA fra 1918. Røntgenanalyserne tyder på, at disse steder er udsat for HA i 1918, og derfor kan de let genkendes af det menneskelige immunsystem.

NA's vigtigste biologiske rolle er spaltning af de terminale sialinsyrerester, der er receptorer for virusets HA -protein (Palese og Compans, 1976). Enzymets aktive sted består af 15 uforanderlige aminosyrer, der bevares i 1918 NA. Det funktionelle NA -protein er konfigureret som en homotetramer, hvor de aktive steder findes på en terminalknap, der bæres på en tynd stilk (Colman et al., 1983). Nogle tidlige humane virusstammer har korte (11-16 aminosyrer) deletioner i stilkregionen, ligesom mange virusstammer isoleret fra kyllinger. NA 1918 har en stilk i fuld længde og har kun glycosyleringsstederne delt af aviære N1-virusstammer (Schulze, 1997). Selvom de antigene steder på humantilpassede N1-neuraminidaser ikke er blevet endeligt kortlagt, er det muligt at tilpasse N1-sekvenserne til N2-subtype NA'er og undersøge de N2-antigeniske steder for tegn på drift i N1. Der er 22 aminosyrer på N2 -proteinet, der kan fungere i antigene epitoper (Colman et al., 1983). NA 1918 matcher fuglekonsensus på 21 af disse steder (Reid et al., 2000). Dette fund tyder på, at NA 1918, ligesom HA fra 1918, ikke havde cirkuleret længe hos mennesker før pandemien og meget muligvis havde en fugleoprindelse (Reid og Taubenberger, 2003).

Hverken HA- eller NA -generne fra 1918 har indlysende genetiske træk, der kan relateres direkte til virulens. To kendte mutationer, der dramatisk kan påvirke virulensen af ​​influenzavirusstammer, er blevet beskrevet. For virusaktivering skal HA spaltes i to stykker, HA1 og HA2, af en værtprotease (Lazarowitz og Choppin, 1975 Rott et al., 1995). Nogle aviære H5- og H7 -subtype -vira erhverver en mutation, der involverer tilsætning af en eller flere basiske aminosyrer til spaltningsstedet, hvilket muliggør HA -aktivering af allestedsnærværende proteaser (Kawaoka og Webster, 1988 Webster og Rott, 1987). Infektion med en sådan pantropisk virusstamme kan forårsage systemisk sygdom hos fugle med høj dødelighed. Denne mutation blev ikke observeret i 1918 -virussen (Reid et al., 1999 Taubenberger et al., 1997).

Den anden mutation med en signifikant effekt på virulens gennem pantropisme er blevet identificeret i NA-genet for to musetilpassede influenzavirusstammer, A/WSN/33 og A/NWS/33. Mutationer ved et enkelt kodon (N146R eller N146Y, hvilket fører til tab af et glycosyleringssted) ser ud til, ligesom mutationen på HA -spaltningsstedet, at virussen kan replikere i mange væv uden for luftvejene (Li et al., 1993). Denne mutation blev heller ikke observeret i NA af 1918 -viruset (Reid et al., 2000).

Derfor har intet overfladeproteinkodende gen kendte mutationer, der ville tillade 1918-viruset at blive pantropisk. Fordi kliniske og patologiske fund i 1918 ikke viste tegn på replikation uden for luftvejene (Winternitz et al., 1920 Wolbach, 1919), ville mutationer, der tillod 1918 -viruset at replikere systemisk, ikke have været forventet. Forholdet mellem andre strukturelle træk ved disse proteiner (bortset fra deres formodede antigene nyhed) til virulens er imidlertid stadig ukendt. I deres overordnede strukturelle og funktionelle egenskaber er 1918 HA og NA aviærlignende, men de har også pattedyrstilpassede egenskaber.

Interessant nok var rekombinante influenzavirus indeholdende 1918 HA og NA og op til tre yderligere gener afledt fra 1918 -viruset (de andre gener stammer fra A/WSN/33 -viruset) alle stærkt virulente hos mus (Tumpey et al., 2004 ). Desuden viste ekspressionsmikroarrayanalyse udført på hele lungevæv af mus inficeret med 1918 HA/ NA -rekombinanten øget opregulering af gener involveret i apoptose, vævsskade og oxidativ skade (Kash et al., 2004). Disse fund var usædvanlige, fordi vira med 1918 -generne ikke var blevet tilpasset mus. Færdiggørelsen af ​​sekvensen for hele genomet fra 1918 -virussen og rekonstruktion og karakterisering af vira med 1918 -gener under passende biosikkerhedsbetingelser vil kaste mere lys over disse fund og bør muliggøre en endelig undersøgelse af denne forklaring.

Antigent analyse af rekombinante vira, der besidder HA og NA 1918 ved hæmagglutinationsinhiberingstest ved hjælp af ilder- og kyllingeantisera, foreslog et tæt forhold til A/svin/Iowa/30 -virus og H1N1 -vira isoleret i 1930'erne (Tumpey et al., 2004), yderligere understøttende data om Shope fra 1930'erne (Shope, 1936). Interessant nok, da mus blev immuniseret med forskellige H1N1-virusstammer, afslørede udfordringsstudier ved hjælp af de 1918-lignende vira delvis beskyttelse ved denne behandling, hvilket tyder på, at nuværende vaccinationsstrategier er tilstrækkelige mod en 1918-lignende virus (Tumpey et al., 2004).Faktisk kan dataene endda tillade os at foreslå, at den menneskelige befolkning, der har oplevet en lang eksponeringstid for H1N1-vira, kan være delvist beskyttet mod en 1918-lignende virus (Tumpey et al., 2004).

Fordi virulens (i den immunologisk na ïve person) endnu ikke er blevet kortlagt til bestemte sekvensmotiver for HA- og NA -generne fra 1918, hvad kan gensekvensering fortælle os om 1918 -virusets oprindelse? Den bedste tilgang til at analysere forholdet mellem influenzavirus er fylogenetik, hvor hypotetiske stamtræer konstrueres, der tager tilgængelige sekvensdata og bruger dem til at antage forfædreforhold mellem nuværende og historiske influenzavirusstammer (Fitch et al., 1991 Gammelin et. al., 1990 Scholtissek et al., 1993) (figur 1-5). Fordi influenzavirus har otte diskrete RNA -segmenter, der kan bevæge sig uafhængigt mellem virusstammer ved genassortering, skal disse evolutionære undersøgelser udføres uafhængigt af hvert gensegment.

FIGUR 1-5

Ændring i hæmagglutinin (HA) og neuraminidase (NA) proteiner over tid. Antallet af aminosyreændringer fra en hypotetisk forfader blev afbildet kontra datoen for viral isolation for vira isoleret fra 1930 til 1993. Åbne cirkler, humant HA lukket (mere.)

En sammenligning af de komplette 1918 HA (figur 1-5) og NA-gener med de for mange menneskelige, svine og aviære sekvenser viser følgende: Fylogenetiske analyser baseret på HA-nukleotidændringer (enten totale eller synonyme) eller HA-aminosyreændringer altid placere 1918 HA med pattedyrviraerne, ikke med aviærviraerne (Reid et al., 1999). Faktisk placerer både synonyme og ikke -synonyme ændringer 1918 HA i den menneskelige klade. Fylogenetiske analyser af totale eller synonyme NA -nukleotidændringer placerer også NA -sekvensen fra 1918 med pattedyrviraerne, men analyse af ikke -synonyme ændringer eller aminosyreændringer placerer 1918 NA med aviærvirus (Reid et al., 2000). Fordi HA og NA fra 1918 har aviærtræk og de fleste analyser placerer HA og NA nær roden af ​​pattedyrskladen (tæt på en forfader til aviærgenerne), er det sandsynligt, at begge gener opstod fra et fugle-lignende influenzareservoir lige før til 1918 (Reid et al., 1999, 2000, 2003 Fanning og Taubenberger, 1999 Fanning et al., 2000) (figur 1-4). Det var klart, at virussen i 1918 havde erhvervet nok pattedyrs-adaptive ændringer til at fungere som en human pandemisk virus og danne en stabil slægt hos svin.

Sekvens og funktionel analyse af det ikke-strukturelle gensegment

Den komplette kodningssekvens for det ikke-strukturelle (NS) segment fra 1918 blev fuldført (Basler et al., 2001). Funktionerne af de to proteiner, NS1 og NS2 (NEP), kodet af overlappende læserammer (Lamb og Lai, 1980) i NS -segmentet, bliver stadig belyst (O'Neill et al., 1998 Li et al., 1998 Garcia-Sastre et al., 1998 Garcia-Sastre, 2002 Krug et al., 2003). NS1-proteinet har vist sig at forhindre produktion af type I interferon (IFN) ved at forhindre aktivering af de latente transkriptionsfaktorer IRF-3 (Talon et al., 2000) og NF-㮫 (Wang et al., 2000). En af de karakteristiske kliniske egenskaber ved influenza fra 1918 var dens evne til at producere hurtige og omfattende skader på både det øvre og nedre respiratoriske epitel (Winternitz et al., 1920). Et sådant klinisk forløb antyder en virus, der replikeres til en høj titer og spredes hurtigt fra celle til celle. Således kan et NS1-protein, der var særlig effektivt til at blokere type I IFN-systemet, måske have bidraget til den usædvanlige virulens af virusstammen fra 1918 (Garcia-Sastre et al., 1998 Talon et al., 2000 Wang et al., 2000) . For at imødekomme denne mulighed blev transfektant A/WSN/33 influenzavirus konstrueret med NS1 -genet fra 1918 eller med hele 1918 NS -segmentet (kodende for både NS1- og NS2 [NEP] -proteiner) (Basler et al., 2001). I begge tilfælde blev vira indeholdende 1918 NS-gener svækket i mus sammenlignet med vildtype A/WSN/33 kontroller. Dæmpningen viser, at NS1 er kritisk for virulensen af ​​A/WSN/33 hos mus. På den anden side viste transkriptionel profilering (mikroarrayanalyse) af inficerede humane lungeepitelceller, at en virus med NS1-genet fra 1918 var mere effektiv til at blokere ekspressionen af ​​IFN-regulerede gener end de isogene forældremus-tilpassede A/WSN/33 virus (Geiss et al., 2002), hvilket tyder på, at NS1 fra 1918 bidrager med virulensegenskaber i humane celler, men ikke murine. NS1 -proteinet fra 1918 varierer fra WSN -virusets ved 10 aminosyrestillinger. Aminosyreforskellene mellem segmenterne 1918 og A/WSN/33 NS kan være vigtige i tilpasningen af ​​sidstnævnte virusstamme til mus og sandsynligvis redegøre for de observerede forskelle i virulens i disse forsøg. For nylig blev en enkelt aminosyreændring (D92E) i NS1 -proteinet associeret med øget virulens af H5N1 -vira fra 1997 i en svinemodel (Seo et al., 2002). Denne ændring af aminosyrer blev ikke fundet i NS1 -proteinet fra 1918.

Sekvens og funktionel analyse af matrixgen -segmentet

Det kodende område af influenza A RNA -segment 7 fra pandemivirussen fra 1918, der består af de åbne læserammer af de to matrixgener, M1 og M2, er blevet sekvenseret (Reid et al., 2002). Selvom dette segment er stærkt bevaret blandt influenzavirusstammer, matcher sekvensen fra 1918 ikke nogen tidligere sekventerede influenzavirusstammer. 1918-sekvensen matcher konsensus om M1 RNA-bindende domæner og nukleare lokaliseringssignal og det stærkt bevarede transmembrane domæne af M2. Aminosyreændringer, der korrelerer med højt udbytte og patogenicitet i dyremodeller, blev ikke fundet i virusstammen fra 1918.

Influenza A -virus -RNA -segment 7 koder for to proteiner, matrixproteinerne M1 og M2. M1 -mRNA er kolinear med det virale RNA, mens M2 -mRNA'et kodes af et splejset transkript (Lamb og Krug, 2001). Proteinerne kodet af disse mRNA'er deler deres første 9 aminosyrer og har også en strækning på 14 aminosyrer i overlappende læserammer. M1-proteinet er et stærkt konserveret 252-aminosyre-protein. Det er det mest rigelige protein i den virale partikel, der beklæder det indre lag af den virale membran og kommer i kontakt med ribonucleoprotein (RNP) kernen. M1 har vist sig at have flere funktioner (Lamb og Krug, 2001), herunder regulering af nuklear eksport af vRNP'er, der både tillader transport af vRNP -partikler ind i kernen ved infektion og forhindrer nyeksporterede vRNP -partikler i at komme ind i kernen igen. 97-aminosyren M2-proteinet er et homotetramerisk integreret membranprotein, der udviser ionkanalaktivitet og er målet for lægemidlet amantadin (Hay et al., 1985). M2-ion-kanalaktiviteten er vigtig både under virion-belægning og under viral spiring (Lamb og Krug, 2001).

Fem aminosyresteder er blevet identificeret i transmembranregionen af ​​M2 -proteinet, der er involveret i resistens over for det antivirale lægemiddel amantadin: steder 26, 27, 30, 31 og 34 (Holsinger et al., 1994). Influenza M2-sekvensen fra 1918 er på disse positioner identisk med amantadinfølsomme influenzavirusstammer. Det blev således forudsagt, at M2 -proteinet fra influenzaviruset fra 1918 ville være følsomt over for amantadin. Dette blev for nylig demonstreret eksperimentelt. En rekombinant virus, der besidder matrixsegmentet fra 1918, blev inhiberet effektivt både i vævskultur og in vivo af M2-ionkanal-inhibitorerne amantadin og rimantadin (Tumpey et al., 2002).

De fylogenetiske analyser tyder på, at matrixgenerne fra 1918, mens de var mere aviærlignende end andre pattedyrinfluenzavirus, var pattedyrstilpassede (Reid et al., 2002). For eksempel indeholder M2 -proteinets ekstracellulære domæne fire aminosyrer, der konsekvent adskiller sig mellem aviær- og pattedyrsklader (M2 -rester #14, 16, 18 og 20). 1918 -sekvensen matcher pattedyrsekvensen ved alle fire af disse rester (Reid et al., 2002), hvilket tyder på, at matrixsegmentet kan have cirkuleret i humane virusstammer i mindst flere år før 1918.

Sekvens og funktionel analyse af nukleoproteingene -segmentet

Nukleoprotein -genet (NP) fra den pandemiske influenza A -virus fra 1918 er blevet amplificeret og sekventeret fra arkivmateriale (Reid et al., 2004). NP -genet vides at være involveret i mange aspekter af viral funktion og interagere med værtsproteiner og derved spille en rolle i værtsspecificitet (Portela og Digard, 2002). NP er stærkt konserveret, med en maksimal aminosyreforskel på 11 procent blandt virusstammer, sandsynligvis fordi den skal binde til flere proteiner, både virale og cellulære. Talrige undersøgelser tyder på, at NP er en vigtig determinant for værtsspecificitet (Scholtissek et al., 1978a, 1985). NP -aminosyresekvensen fra 1918 adskiller sig kun fra seks aminosyrer fra aviære konsensussekvenser, hvilket er i overensstemmelse med reassortering fra en fuglekilde kort før 1918. NP -nukleotidsekvensen fra 1918 har imidlertid mere end 170 forskelle fra aviære konsensus -sekvenser, hvilket tyder på en betydelig evolutionær afstand fra kendte fuglesekvenser. Både NP -genet og proteinsekvenserne fra 1918 falder inden for pattedyrskladen efter fylogenetisk analyse.

Fylogenetiske analyser af NP-sekvenser fra mange virusstammer resulterer i træer med to hovedgrener, en bestående af pattedyrstilpassede virusstammer og en af ​​aviær-tilpassede virusstammer (Gammelin et al., 1990 Gorman et al., 1991 Shu et al. , 1993). NP -gensegmentet blev ikke erstattet i pandemierne i 1957 og 1968, så det er sandsynligt, at sekvenserne i pattedyrskladen stammer fra NP -segmentet fra 1918. Pattedyrsgrenene viser, i modsætning til aviærgrenen, en langsom, men stabil akkumulering af ændringer over tid. Ekstrapolering af ændringshastigheden langs den menneskelige gren tilbage til en formodet fælles forfader antyder, at denne NP kom ind i pattedyrslægten engang efter 1900 (Gammelin et al., 1990 Gorman et al., 1991 Shu et al., 1993). Separate analyser af synonyme og ikke -synonyme substitutioner placerede også 1918 -virus -NP -genet i pattedyrkladen (Reid et al., 2004). Da synonyme substitutioner blev analyseret, blev virusgenet fra 1918 placeret inden for og nær roden af ​​svinevira. Da ikke -synonyme vira blev analyseret, blev virusgenet fra 1918 placeret inden for og nær roden af ​​de humane vira.

Den evolutionære afstand fra 1918 NP fra fugle- og pattedyrsekvenser blev undersøgt ved hjælp af flere forskellige parametre. Der er mindst tre muligheder for oprindelsen af ​​NP -gensegmentet fra 1918 (Reid et al., 2004). For det første kunne den have været tilbageholdt fra den tidligere cirkulerende humane virus, som det var tilfældet med 1957 og 1968 pandemiske virusstammer, hvis NP -segmenter er efterkommere af NP 1918. Det store antal nukleotidændringer fra fuglekonsensus og placeringen af ​​sekvensen fra 1918 i pattedyrskladen er i overensstemmelse med denne hypotese. Analyser af naboer af ikke-synonyme nukleotidsekvenser eller af aminosyresekvenser placerer sekvensen fra 1918 inden for og nær roden af ​​den menneskelige klade. 1918 NP har kun få aminosyreforskelle fra de fleste fuglevirustammer, men denne konsekvente gruppe af aminosyreændringer deles af 1918 NP og dens efterfølgende pattedyrs efterkommere og findes ikke i nogen fugle, hvilket resulterer i, at sekvensen fra 1918 placeres uden for aviærkladen (Reid et al., 2004). En eller flere af disse aminosyresubstitutioner kan være vigtige for tilpasning af proteinet til mennesker. Imidlertid taler det meget lille antal aminosyreforskelle fra aviær konsensus for nylig introduktion fra fugle � år efter 1918, NP -generne af humane influenzavirusstammer har akkumuleret mere end 30 yderligere aminosyreforskelle fra fuglekonsensus (en sats 2,3 aminosyreændringer pr. år). Det forekommer således usandsynligt, at 1918 NP, med kun seks aminosyreforskelle fra aviær konsensus, kunne have været hos mennesker i mange år før 1918. Denne konklusion understøttes af regressionsanalysen, der tyder på, at 1918 -virusets stamfar sandsynligvis kom ind den menneskelige befolkning omkring 1915 (Reid et al., 2004).

En anden mulig oprindelse for NP -segmentet fra 1918 er direkte reassortering fra et fuglevirus. Det lille antal aminosyreforskelle mellem 1918 og fuglekonsensus understøtter denne hypotese. Mens 1918 varierer med mange nukleotider fra den nærmeste aviærvirustamme, er aviærvirustammer ganske forskellige på nukleotidniveau. Synonyme/ikke -synonyme forhold mellem 1918 og aviær virusstammer ligner forholdene mellem aviærvirinstammer, hvilket åbner muligheden for, at der kan eksistere aviærvirustammer, der er mere nært knyttet til 1918. Den store evolutionære afstand mellem 1918 -sekvensen og fuglekonsensus tyder på at ingen aviær virusstamme, der ligner dem i de aktuelt identificerede clades, kunne have forsynet virusstammen fra 1918 med sit NP -segment.

En sidste mulighed er, at gensegmentet fra 1918 blev erhvervet kort før 1918 fra en kilde, der ikke i øjeblikket er repræsenteret i databasen over influenzasekvenser. Der kan være en i øjeblikket ukendt influenzavært, der, selv om den ligner aktuelt karakteriserede aviærvirustammer på aminosyreniveau, er ganske anderledes på nukleotidniveau. Det er muligt, at en sådan vært var kilden til NP -segmentet fra 1918 (Reid et al., 2004).

Fremtidigt arbejde

Fem af de otte RNA -segmenter af influenzaviruset fra 1918 er blevet sekvenseret og analyseret. Deres karakterisering har belyst virusets oprindelse og støtter stærkt hypotesen om, at virussen fra 1918 var den fælles forfader til både efterfølgende H1N1 -slægter fra mennesker og svin. Sekvensanalyse af generne til dato giver ingen endelig anelse om den exceptionelle virulens af virusstammen fra 1918. Således er eksperimenter, der tester modeller for virulens ved hjælp af omvendt genetisk tilgang med influenza -gener fra 1918, begyndt.

I fremtidigt arbejde håber man, at pandemivirusstammen fra 1918 kan placeres i sammenhæng med influenzavirusstammer, der gik forud for den og fulgte den. Den direkte forløber for den pandemiske virus, den første eller “spring ” -bølgevirusstamme, manglede den ekstraordinære virulens af faldbølgevirusstammen. Identifikation af en influenza-RNA-positiv sag fra den første bølge ville have en enorm værdi i at dechifrere det genetiske grundlag for virulens ved at tillade forskelle i sekvenserne at blive fremhævet. Identifikation af humane influenza RNA-prøver før 1918 ville tydeliggøre, hvilke gensegmenter der var nye i 1918-virussen.

På mange punkter lignede influenzapandemien fra 1918 andre influenzapandemier. I sin epidemiologi, sygdomsforløb og patologi var pandemien generelt forskellig i grad, men ikke i natur fra tidligere og efterfølgende pandemier. Laboratorieforsøg med rekombinante influenzavirus, der indeholder gener fra 1918-viruset, tyder endvidere på, at de virus, der ligner 1918 og 1918, ville være lige så følsomme over for Food and Drug Administration-godkendte anti-influenzalægemidler rimantadine og oseltamivir som andre virusstammer (Tumpey et al. ., 2002). Der er dog nogle kendetegn ved pandemien, der ser ud til at være unik: Dødeligheden var usædvanlig høj og spænder fra 5 til 20 gange højere end normalt. Klinisk og patologisk synes den høje dødelighed at være et resultat af en højere andel af alvorlige og komplicerede infektioner i luftvejene, ikke med systemisk infektion eller inddragelse af organsystemer uden for influenzavirusets normale mål. Dødeligheden var koncentreret i en usædvanlig ung aldersgruppe. Endelig fulgte bølgerne af influenzeaktivitet hinanden usædvanligt hurtigt, hvilket resulterede i tre store udbrud inden for et års tid. Hver af disse unikke egenskaber kan finde deres forklaring i genetiske træk ved 1918 -virussen. Udfordringen vil være at bestemme forbindelserne mellem virusets biologiske kapacitet og pandemiens kendte historie.

Forskningsdagsorden for fremtiden

Arbejdet med influenzaviruset fra 1918, især dets oprindelse, har ført til understøttelse af mere omfattende influenzavirusovervågning og genomiske initiativer for både mennesker og dyr influenza A -vira. Vi mener, at betydelige fremskridt i forståelsen af ​​influenzabiologi og økologi kan skabes ved generering af fulde genomiske sekvenser af et stort antal influenzavirus fra forskellige værter. Afslutningsvis inkluderer nogle af de spørgsmål, der skal behandles i pandemisk influenza, følgende:


Se videoen: Duchovní cesta: filozofie a realita?